新冠后遗症：长期COVID能治好吗？|《自然》长文

原文作者：Heidi Ledford

虽然起步晚，但研究人员已经开始测试对这种长期症状的治疗方法。

Bhasha Mewar再也不想看病了。过去两年来，由于急切想要缓解自己的长期COVID（long COVID）症状，Mewar几乎将她一生的积蓄都用来看心脏和呼吸科专家、血液学科医生、泌尿科医生、皮肤科医生了。她服用的药物有：防止心律过快的β-阻滞剂、缓解呼吸困难的类固醇吸入剂，以及她也不知道为何开给她的一种抗疟疾药物。

Mewar是印度艾哈迈达巴德一所艺术博物馆的馆长。自从2020年3月的一次疑似新冠感染后，她就一直在生病，每个月要看两次肺科医生，医生总是和她说：你需要锻炼。她的回答每次都是：“我连走到洗手间都困难。”

插图：Erick M. Ramos

长期COVID是一种会使人虚弱的复杂症状，一般会在急性新冠感染后持续数月到数年。对于不计其数的长期COVID患者来说，这是一段很痛苦的经历。现在还没有经过证实的疗法，医生和患者对待各种症状只能采取打地鼠的方式。有时，患者会尝试未经测试、自己给自己开的药物。虽然至少有26项关于长期COVID疗法的随机临床试验正在进行中（见“蓄“试”待发”），但其中很多都规模太小，有些缺乏取得明确结果所必需的对照组。帝国理工学院的免疫学家Danny Altmann说：“如果你看一下长期COVID患者当前的处境，没有选择的他们正在上演现实版的‘狂野西部’。”

即便如此，研究人员已经在逐步锁定长期COVID的病理学机制了。明年，一些靶向免疫系统、血栓或新冠病毒残存碎片的药物将发布关键临床试验的结果。“我还是很乐观的，”Altmann说，“我们在做正确的事情，研究经费也很充裕。肯定会得到一些结果。”

来源：Airfinity

复杂疾病

开发长期COVID疗法的一个主要障碍，是我们还不清楚该疾病产生的根本原因。过去两年里有很多假说脱颖而出，研究人员希望证明哪些假说正确的信息能帮助他们找到相应疗法。越来越多的证据表明，残存不消的新冠病毒或其碎片会刺激免疫系统，在人体内持续捣乱（参见：研究发现新冠病毒会在肠道中“阴魂不散”）。还有迹象显示，新冠感染诱导的抗体会错误地攻击人体自身的蛋白（参见：新冠变异病毒能逃逸免疫反应，专家纷纷表示担忧），引发在最初疾病痊愈后的长期损伤。研究人员发现，COVID-19引起的微小血栓会阻断组织供氧。新冠感染可能还会对肠道微生物造成长期破坏。

这些假说并不互斥：许多研究人员认为长期COVID的产生可能有多种原因。每种假说都指向一种疗法。抗病毒药物可以消灭顽固的新冠病毒库。抑制免疫系统的药物可以压制“使错劲”的免疫应答。而强效的抗凝血剂可以溶解微血栓。

虽然对这些假说的支持证据在不断增多，但它们与长期COVID的关联仍然很弱，这让一些研究人员在启动临床试验前有所犹豫。“这些假说越来越站得住脚了，”Altmann说，“但还不至于滴水不漏。”

这种不确定性会让研究人员不愿意启动临床试验，英国牛津大学流行病学家Martin Landray说。如果引起长期COVID的原因有很多，一种很有希望的疗法或许会因为在临床试验中用于错误的患者组而被认为无效。

此外，目前还没有用于受试者招募或分组的关键筛选症状。已经有200多种症状被认为与长期COVID相关[1]。许多症状——如最常见且容易致人虚弱的疲劳和脑雾——很难进行客观测量，而且时好时坏，很不稳定。Mewar说：“我出现过各种症状，其中一半我都忘了。”Mewar将她服过的药物全都拍了下来，这样就能在脑雾渗透她记忆的同时记录好自己的治疗过程。“这些症状来来去去，出现了一周，然后又消失了。”

Landray是英国大规模急性COVID-19疗法试验RECOVERY的设计师，他认为这些因素让临床试验的设计变得更复杂。RECOVERY试验用了四个月就发现低剂量的类固醇地塞米松能将COVID-19重症导致的死亡病例减少三分之一。长期COVID患者和他们的家人希望Landray能设计一项针对长期COVID的类似试验。“我还没有涉足这个领域，”他说，“这方面的科学证据似乎还很薄弱。”

试验如织

但还是有一些研究人员在推动进展。多个临床试验尝试“驯服”出现偏差的免疫应答。有些试验使用常见药物，如治疗痛风的抗炎药秋水仙碱（colchicine）。其他试验使用已在治疗严重急性COVID-19方面有一定效果的药物，包括类固醇和其他免疫抑制剂，如抗器官移植后排异反应的西罗莫司（sirolimus）。小规模试验和未经证实的报告显示，抗组胺药物也有一定潜力，它们能提供一种“邦迪式策略”，纽约市的长期COVID患者Hannah Davis说。Davis是科研和患者权益组织Patient-Led Research Collaborative的联合创始人。“但如果能证实它的效果就更好了。”

华盛顿大学风湿病学家James Andrews正在测试一种缓解长期COVID患者炎症的新方法：名为RSLV-132的实验性药物。Andrews说，这种由佛罗里达州Resolve Therapeutics公司生产的药物能清除被认为会诱发炎症的血液循环RNA。该公司已经在小规模试验中测试过该药物对其他疾病的效果，并发现它能在一定程度上缓解干燥综合征（也称舍格伦综合征，Sjögren’s syndrome）患者的疲劳症状。干燥综合征是一种自身免疫性疾病。

以色列特拉维夫一家长期COVID诊所正在给一名患者做检查。来源：Amir Cohen/Reuters/Alamy

其他药物主要针对症状的控制，如极端疲劳、肌无力、记忆困难与注意力不集中。沃替西汀（vortioxetine）是一款能增强认知的抗抑郁药物，加拿大多伦多大学研究精神病学和药学的Roger McIntyre正在为沃替西汀的临床试验招募受试者，看看这种药物是否能缓解与长期COVID相关的脑雾。

另一批试验主要测试COVID-19对心血管系统的持续损伤。一些研究已经找到了血管内壁出现炎症的证据，并发现这会在一些人中导致微血栓形成，这些微血栓会堵塞肺部最细小的毛细血管[2]。英国NHS基金会信托纽卡斯尔医院的心脏病学家Rae Duncan和她的同事正在计划开展一项临床试验，测试针对这种血栓形成的一类鸡尾酒药物。Duncan说，当她在向长期COVID患者和他们的权益保护人士介绍她的临床试验计划时，其中两个人突然很激动：“他们说，‘这是我们一直在等的临床试验。’”

Duncan还不想透露他们选择的药物，因为他们害怕长期COVID患者会自己去网上购买这些药物并服用。“这些人目前深受疾病困扰，容易病急乱投医，”她说，“这些药物会增加出血风险，需要非常小心的给药和观察。”

有些长期COVID患者已经在自己给自己开药了。有的人服用过一种抗凝血药物组合——这种三联疗法在一项针对24名长期COVID患者的小规模试验中测试过。但这个试验并没有对照组，也未在同行评议期刊上发表结果[3]。Davis说，还有人前往提供血液净化疗法（apheresis）的诊所——这种手术通过过滤血液来清除血栓或是能诱发炎症的蛋白质。她说，这些人为这种尚未经过证实的疗法付出了上千美元，而且还要等待好几个月。

未来希望

治疗长期COVID的一些最合理的候选药物仍未开始临床试验。多款抗病毒药物被用来治疗急性COVID-19。一些研究人员认为这类药物或许也能缓解长期COVID的症状，尤其是有证据显示顽固不消的新冠病毒库可能会诱发长期COVID。

美国食品药品监督管理局去年底批准了两款抗病毒药物——新泽西州的默沙东公司和佛罗里达州的Ridgeback Biotherapeutics共同生产的莫努匹韦（Lagevrio），以及由纽约市辉瑞公司生产的奈玛特韦片和利托那韦片组合药物（Paxlovid）。另一种药物是由加州吉利德公司开发的瑞德西韦（Veklury），疫情早期已被用来治疗COVID-19患者。

不过，目前尚无登记过的研究选择直接测试这些高价、比仿制药更稀缺的抗病毒药物是否能缓解长期COVID症状。

今年底前，我们可能会看到Lagevrio和Paxlovid对长期COVID疗效的一个间接测试结果：两家公司都表示，研究人员会持续对试验受试者进行治疗后6个月的随访。吉利徳公司正在寻找合作伙伴，共同测试瑞德西韦对长期COVID患者的效果。由于显示长期COVID普遍性和持久性的数据不断增多，医药公司可能会选择开展更多研究，英国埃克塞特大学老年医学专家David Strain说。英国国家统计局6月1日宣布，英国有140万人报告自己在急性感染后的三个月仍有症状。约38万人的症状持续了至少两年。

这些数据发布后，一家医药公司同意赞助Strain提议试验的一种抗病毒药物；Strain不愿意透露是哪种药，因为协议还没有最终敲定。“我们等了很长时间，才等到这些公司准备开始投资，”他说，“这些药物价格不菲。”

一名女子正在整理控制长期COVID症状的药物和补充剂，她的症状包括脑雾、疲劳、焦虑和抑郁。来源：Carolyn Van Houten/The Washington Post/Getty

这些试验无论哪个都可以帮助研究人员更好地理解长期COVID的起因以及治疗手段——只要临床试验包含对长期COVID相关标志物（如自身抗体）的详细分析，耶鲁大学免疫学家Akiko Iwasaki说，“除了寻找治疗方法，这也是我们了解这种疾病的大好机会。”

但想要真正了解这种病，研究人员必须开展设计完善的大规模试验，Iwasaki说，而靠研究员个人的力量很难组织这类试验。“我们不能一个机构做这个，另一个机构做那个，”她说，“我们需要的是协作。”

虽然美国和英国已经在长期COVID研究中投入了很多钱，但这些钱很少用来寻找疗法，Altmann说，“我觉得上面没有给出我们需要的那种意愿。”

一些更大规模的研究已经准备就绪，但还没有开始招募患者。美国大型研究项目RECOVER目前主要关注给长期COVID定性，而不是测试候选疗法。但今年早些时候，美国国立卫生研究院的这个耗资11.5亿美元的项目宣布公开召集能测试治疗或预防策略的试验提案。

在英国，去年7月宣布的STIMULATE-ICP试验于今年夏天开始招募受试者。这项试验将测试多款药物对长期COVID的作用：首轮候选药物是抗炎药秋水仙碱；抗组胺药法莫替丁（famotidine）和氯雷他定（loratadine）；抗凝药利伐沙班（rivaroxaban）。身患长期COVID的Strain迫切想要对其他药物开展进一步的概念验证试验——这些药物或许能在试验的后半段接受测试，包括免疫抑制剂和新冠疫苗。一项研究发现，在打疫苗前感染新冠病毒的人中，两剂mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗与出现长期COVID几率下降9%有关。[4]

疗法拼凑

直到这些试验的结果陆续出炉，医生和长期COVID患者只能继续实验各种药物和康复疗法的“组合拳”。英国剑桥大学传染病基因组学家Kathy Raven在她的长期COVID诊所接受的疗法包含很多管理技巧，比如在出现脑雾症状后靠闹钟提醒她服药，以及通过测步数避免剧烈运动。Raven最近得知自己很快就不用回诊了，但她的症状并无太大改善。“他们会说他们已经没什么能做的了。”

其他医生正在依据自己之前治疗与长期COVID类似疾病的经验。在达卡，班加班杜·谢赫·穆吉布医科大学的康复专家Taslim Uddin专门治疗在蚊媒疾病基孔肯雅热后出现长期肌无力的患者。这种治疗需要对每个个体量身定制，非常费力，需要让虚弱的肌肉在不损伤功能的情况下康复——这种症状叫做劳累后不适（post-exertional malaise）。他治疗过的大部分长期COVID患者对类似疗法的反应都很好，他说，但也有人在治疗后依然病得很重。

在没有坚实证据基础的情况下，有的医生很担心长期COVID疗法带来的潜在危害。日本国立国际医疗研究中心疾病控制与预防中心的副主任Shinichiro Morioka表示，一些医生正在使用咽上部磨损疗法（epipharyngeal abrasive therapy），这种疗法用蘸了氯化锌的棉签擦拭患者喉咙，目的是在新冠病毒感染的关键部位减少炎症发生。一些医生表示，他们已经在没有对照组的小规模试验中取得了良好的结果[5]。“但我不认为这有证据基础，而且对患者有侵入性，”Morioka说，“我们必须开展随机对照试验。”眼下，他尚未听说日本有任何关于这方面或其他相关长期COVID疗法的随机对照试验。

和Mewar一样，一些长期COVID患者也遇到了一味让他们多锻炼的医生。Duncan说，还有一些医生仍在提倡阶梯运动治疗（graded exercise therapy）这种有争议的疗法。阶梯运动治疗让患者从可接受的定量锻炼开始逐量增加运动量，已被证明会加重身患病毒感染后疾病患者的症状，这些症状包括慢性疲劳综合征以及肌痛性脑脊髓炎。Duncan说：“医生不应该让病人接受阶梯运动治疗。”

Mewar已经决定不再相信医生或是定期查看科学文献了。经过与长期COVID长达两年的搏斗，她的症状已经开始好转，但经验告诉她，如果她不注意休息，这些症状又会复发。

她平时服用各种维生素，这是她根据网上其他长期COVID患者的情况总结出来的配方；她还也在研究印度传统医药能如何缓解她的症状。“我不再向别人解释这是怎么回事了，”她说，“自己的身体只能靠自己。”

参考文献：

1. Davis, H. E. et al. eClinicalMedicine38, 101019 (2021).

2. Pretorius, E. et al. Cardiovasc. Diabetol. 20, 172 (2021).

3. Pretorius, E. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1205453/v1 (2021).

4. Ayoubkhani, D. et al. BMJ 377, e069676 (2022).

5. Imai, K. et al. Viruses 14, 907 (2022).

原文以Long-COVID treatments: why the world is still waiting为标题发表在2022年8月9日《自然》的新闻特写版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-02140-w

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